De vijftiende Air Force werd op 1 november 1943 opgericht als onderdeel van de luchtmacht van het Amerikaanse leger in het Middellandse-Zeegebied als strategische luchtmacht en begon de dag na de oprichting met gevechtsoperaties.
Ze opereerde voornamelijk vanuit bases in Zuid-Italië en werd gebruikt voor het strategische luchtoffensief op door de as bezette Europa en Duitsland.
De vijftiende werd op 15 september 1945 in Italië opgeheven.